Маретт Флайс (Marette Flies) было 11 лет, когда её иммунная система восстала против неё. В 1983 году у девочки нашли волчанку. Системная красная волчанка — это аутоимунное заболевание, при котором антитела повреждают ДНК здоровых клеток. От иммуноподавляющих препаратов лицо Маретт опухло, а волосы выпадали. Позже начали воспаляться почки, появились судороги, и поднялось кровяное давление.
В 1985 году антитела атаковали факторы свёртывания в крови. Маретт удалили матку — девочка могла истечь кровью во время месячных. Несмотря на множество препаратов кровяное давление росло. Появились проблемы с сердцем, и врачи решили применить Цитоксан, крайне токсичное лекарство, которое могло убить девочку.
Но организм человека способен выучить условный рефлекс не только на выработку желудочного сока, как это было у собаки Павлова, но и на подавление иммунитета. Девочку спасли с помощью рыбьего жира и розовых духов.
Цитоксан (Cytoxan, действующее вещество — Циклофосфамид) отлично подавляет иммунную систему. Но среди его побочных эффектов кроме тошноты, цистита и уретрита описаны нарушения функции почек, образование раковых опухолей и ещё ряд неприятных и опасных для жизни вещей. На тот момент его использование на людях было экспериментальным. Психолог и педиатр Карен Олнесс, работавшая с Маретт, была уверена: если девочка и справится со стрессом и болью, то этот препарат точно её убьёт. А потом мама Маретт показала врачам одно исследование, в котором половина от обычной дозы Цитоксана замедлила развитие волчанки у мышей.
В чём секрет? В том, что можно натренировать организм отвечать на лекарство, чтобы в будущем он без препарата включал те же триггеры. Сторонники этого феномена надеются сократить дозы препаратов для лечения различных заболеваний, включая аутоиммунные и рак, чтобы свести к минимуму побочные эффекты и снизить стоимость.
Собака Павлова, морские свинки Метальникова и мыши Эйдера
У вас когда-нибудь было отравление после еды, которую вы очень любите? После такого случая вы, возможно, не будете притрагиваться к этому блюду несколько недель или месяцев. Это называется "условный рефлекс отвращения". В прошлом это свойство помогало людям выживать — они не пробовали снова еду, от которой им плохо.
В 1975 году психолог из Нью-Йорка изучал условный рефлекс отвращения на крысах. Роберт Эйдер (Robert Ader) из Рочестерского университета давал животным воду с сахаром. Крысы любят сладкое, но для этого эксперимента Эйдер совместил процесс питья с инъекциями цитоксана. Затем учёный снова дал крысам подслащённую воду, но они от неё отказались. Поэтому Эйдер насильно напоил животных пипеткой, после чего они умерли.
Хотя Цитоксан токсичен, крысы не получили смертельной дозы. Животные не только выучили, что им плохо после сладкой воды: их организм запомнил ответ иммунной системы. Ответ иммунитета на подслащённую воду оказался таким же, как на настоящее лекарство.
Феномен, при котором какой-либо сигнал приводит к физиологическому ответу, уже был известен. Он называется "условный рефлекс", его в 1890-х годах открыл русский физиолог Иван Павлов. Именно он разделил всю совокупность рефлексов на условные и безусловные. В 1904 году "за работу по физиологии пищеварения" Павлов получил Нобелевскую премию в области медицины и физиологии.
Различные сигналы воздействуют на организм человека каждый день. Они готовят нас к еде или сексу, запуская физиологические реакции. Иногда человек, просто зная, что в доме кошка, начинает чихать — даже если непосредственного воздействия аллергена не было. Эксперимент Эйдера показал, что условный рефлекс работает и с иммунной системой, и что он способен убить. Борьба тела против болезней точно так же управляется мозгом, как и выработка желудочного сока.
Подобное этому открытие было сделано опять же в России в 1920-е годы. Исследователи Санкт-Петербургского государственного университета продолжили работу Павлова, чтобы выяснить, какие ещё физиологические ответы могут быть натренированы. Среди этих исследователей был Сергей Метальников, зоолог и иммунолог. В отличие от Эйдера, он хотел усилить иммунную систему, а не подавить. Так он перенёс учение Павлова в иммунологию.
"Сейчас я работаю над созданием и обоснованием новой теории иммунитета. До сих пор в медицине и физиологии господствовали главным образом физико-химические теории иммунитета. Иммунитет изучался как автономный процесс, который протекает главным образом в крови. Я же доказываю на основании целого ряда экспериментов на различных животных, что главную роль в иммунитете играют нервная система и психические факторы. Мне всё-таки не ясно, каким образом воспитывается воля над собственным телом в такой степени, что человек способен остановить произвольно биение сердца или прекратить кровотечение. Я удивлён, что в Индии, где есть и Университеты и лаборатории, до сих пор это не изучено. Мне кажется, одна из главных задач современной науки — это освободить нашу душу от рабской зависимости от нашего тела. Хозяином должно быть не наше тело и различные физиологические процессы, а моё духовное "Я"."
С. Метальников, из письма к Н.К. Рериху, 16 апреля 1932 года.
Метальников делал инъекции бактерий морским свинкам, одновременно нагревая их кожу. Затем он дал этим свинкам смертельную дозу холерного вибриона. Свинки, которым после уколов не нагревали кожу — то есть не давали изученный ими сигнал — умерли через 8 часов. Другие прожили в среднем 36 часов или полностью излечились.
На Западе про русские учения забыли, а работу Эйдера проигнорировали. Всё потому, что не был найден механизм, с помощью которого животное может запомнить ответ иммунной системы. Иммунная и нервная системы считались полностью независимыми друг от друга, и теория Эйдера о том, что они связаны, казалась бредом. Учёные были уверены, что иммунная система отвечает на физические сигналы — на инфекцию и травмы — без какой-либо помощи со стороны мозга.
Физиолог из Германии Манфред Щедловски (Manfred Schedlowski) обратил внимание на эксперименты с рефлексами и хотел использовать описанный феномен для помощи людям. Он пытался работать с различными иммунологами, но они, как правило, даже не слушали его. Один из учёных прервал его на второй минуте: "Доктор Щедловски, если вы хотите чем-то таким заняться, станьте артистом. Здесь ничего общего с наукой нет".
Учёный начал собственные эксперименты на крысах — с сахарином и препаратом CsA, имеющим схожее с Цитоксаном действие иммуноподавления. Щедловски обнаружил, что ответ на сахарин без препарата подавляет разрастание белых кровяных телец в крови и снижает производство двух жизненно важных элементов иммунной системы — цитокинов IL-2 и IFN-γ точно также, как препарат.
Щедловски продолжил поиск областей, где такой условный рефлекс может быть использован в медицине. Он уже думал о том, что это поможет людям после трансплантации, когда иммунная система реципиента атакует чужеродный орган. Чтобы проверить своё предположение, Щедловски пересадил вторые сердца в брюшную полость крыс, давал животным подслащённую воду с ScA, а затем убрал препарат и давал только воду с сахарином. Эти крысы переносили лишние сердца в среднем на 3 дня дольше, чем контрольная группа, и так же долго, как крысы, получившие реальный препарат.
Следующий эксперимент оказался более интересным. Группа крыс, которые получили небольшие дозы CsA, прожили в среднем 8 дней после трансплантации. Полный курс препарата продлил жизни других крыс до 11 дней. Но те крысы, у которых был выработан рефлекс, и которым добавили небольшие дозы CsA, смогли носить лишние сердца в среднем 28 дней, и более 20% из этой группы затем прожили несколько месяцев.
Щедловски опасался, что выученные ассоциации со временем ослабнут, и условный рефлекс иммунной системы не поможет пациентам для длительного лечения. Но если объединить этот рефлекс с низкими дозами препарата, можно продлить действие.
Через несколько лет после публикации Эйдера учёный Дэвид Фелтен (David Felten) из Медицинской школы Индианского университета понял, что именно критиковали в работе Эйдера: в ней не было доказательства связи иммунной и нервной системы. С помощью мощного микроскопа Фелтен начал отслеживать нервные окончания во вскрытых мышах. Он обнаружил, что нервы соединены не только с кровеносными сосудами, но и с органами, отвечающими за иммунитет — с селезёнкой и вилочковой железой. После этого Фелтен перешёл в Рочестерский университет, чтобы работать с Эйдером и его коллегой Николасом Коэном. Все трое стали пионерами области медицины, известной как психонейроиммунология — она основана на идее о совместной работе мозга и иммунной системы для защиты человека от болезней.
Эйдер пытался понять, как это знание поможет пациентам. Условный рефлекс может убить мышей, но может ли он лечить болезни, как в случае с русским учёным Метальниковым и его морскими свинками? И тут Эйдеру позвонили — 13-летняя девочка отчаянно нуждалась в его помощи.
Рыбий жир и запах розы
В 1982 году Эйдер снова использовал выработку условных рефлексов, чтобы лечить мышей с аутоиммунным заболеванием вроде волчанки. Он тренировал их ассоциировать Цитоксан с раствором сахарина, как и в оригинальном эксперименте. После создания ассоциации он продолжал давать мышам подслащённую воду и половину обычной дозы препарата. Заболевание у этих мышей развивалось медленнее, чем у тех, кто просто получал половинную дозу. Именно это исследование мама Маретт принесла врачам.
Карен Олнесс позвонила Эйдеру и спросила, может ли этот способ подействовать на Маретт. Можно ли натренировать иммунную систему отвечать на низкие дозы препарата, чтобы избавить девочку от сильных побочных эффектов? Эйдер согласился.
Врачи объединились для разработки способов лечить Маретт. Первым вопросом был выбор сигналов. Они должны быть уникальными и запоминающимися. Были предложения пить уксус или ликёры, есть чипсы из эвкалипта. В итоге они выбрали комбинацию рыбьего жира с духами с ароматом розы.
Госпиталь на экстренном совещании одобрил это лечение, и уже на следующее утро врачи начали эксперимент. Девочка маленькими глотками пила рыбий жир, пока Цитоксан вводили в её организм по вене в ноге. В то же время педиатр распыляла парфюм по комнате.
Этот ритуал повторяли один раз в месяц в следующие три месяца. После этого каждый месяц Маретт продолжала пить рыбий жир и дышать парфюмом, но дозы препарата получала раз в три месяца. К концу года вместо двенадцати доз препарата девочка получила шесть. И её организм отреагировал на них так, как и на полный курс. Фактор свёртываемости крови вернулся, давление пришло в норму. Через 15 месяцев девочка перестала пить жир и дышать розой, но продолжила представлять запах розы, что, как она верила, помогало ей успокоить иммунную систему. Девочка окончила школу и пошла в колледж.
Зелёное клубничное лавандовое молоко
В девять часов утра и вечера 46-летняя Барбара Новак по будильнику садится за кухонный стол в своём доме в городе Спрокховель в северной части Германии и пьёт мощный коктейль из иммуноподавляющих препаратов. Это такролимус, Mowel и преднизолон. Но перед этим женщина заставляет себя выпить странный напиток — сладкий, горький, неонового зелёного цвета и с сильным вкусом лаванды.
В 1988 году, когда Новак было 19 лет, она готовилась к экзаменам. И в этот момент из-за волчанки она лишилась обеих почек. Много лет она провела на диализе, сидя по 12 часов в неделю в местной клинике с большой иглой в руке — у неё до сих пор остались шрамы. Почка от донора изменила её жизнь. У неё появились силы путешествовать по Европе, участвовать в соревнованиях по геокэшингу (поиск тайников по GPS-координатам) со своей собакой. Но была и обратная сторона медали — дважды в день ей нужно принимать препараты для подавления иммунной системы, чтобы её организм не уничтожил новый орган. И побочные эффекты от этих препаратов отравляли её вместе с почкой. Один из них позже начал уничтожать красные кровяные тельца.
Женщина решила принять участие в эксперименте Университета Эссена, где работал Щедловски. "Знаменитый зелёный напиток" — так его называли студенты Щедловски — это новая версия сочетания запаха розы и рыбьего жира, которое использовала Маретт. Как и Эйдер, Щедловски хотел найти нечто запоминающееся и уникальное, и при этом стимулировало несколько органов чувств за раз. Он взял клубничное молоко, покрасил его с помощью пищевого красителя в зелёный цвет и добавил эфирное масло. Этот напиток испытывали на группе здоровых добровольцев. Действие препарата CsA он заменял на 60–80%.
Новак вместе с несколькими другими пациентами в 2013 году по графику пила свои препараты, плацебо и зелёный напиток. Это уже её третья пересаженная почка. Первая продержалась неделю, вторая — 13 лет, и отказала из-за воздействия препаратов. Она надеется, что третья будет помогать ей жить намного дольше.
Дети и плацебо
Есть множество способов использовать рефлексы, кроме подавления иммунитета после трансплантации. Это открытие может ослабить побочные эффекты и кроме этого сделает лечение более доступным.
В 1996 году Эйдер давал десяти пациентам с рассеянным склерозом, аутоиммунным заболеванием, ароматизированный анисовый сироп в паре с цитоксаном. Позже он начал давать им с сиропом плацебо, и восемь из десяти ответили на плацебо иммунноподавлением точно также, как и на цитоксан. Незадолго до своей смерти в 2011 году Эйдер опубликовал исследование, где четверть или половина дозы мази с кортикостероидами после выработки рефлекса помогла лечить псориаз, как при полной дозировке.
В 2010 году в рамках эксперимента применили метод сокращения дозы препарата, контролируемого с помощью плацебо. Детям с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) давали бело-зелёные таблетки (плацебо) вместе с обычными лекарствами. При этом дети знали, что пьют плацебо. Позже дозу препаратов сократили, оставив бело-зелёные пилюли. У детей из группы, получавшей половинную дозу с плацебо, результаты были лучше, чем у детей, которые просто получали половину дозы. Если этот метод использовать на территории США, можно сэкономить бюджету огромные суммы — только на препараты для СДВГ в год уходит 5,3 миллиарда долларов.
Кто против
Сокращение затрат на лекарства полезно для людей, которым нужно лечиться, и для государства в целом. Но фармацевтические компании будут всеми силами препятствовать этому — или же им придётся увеличивать цены на препараты вдвое, чтобы сохранить прибыль.
Педиатр Адриан Сэндлер из Севеной Каролины, который проводил эксперимент в 2010 году, хотел бы продолжить свои опыты, помогая детям с СДВГ и другими заболеваниями вроде аутизма. Но его заявки на финансирование отклоняют.
Иван Павлов получил Нобелевскую премию, когда показал, что пищеварительная система контролируется мозгом — до того момента считалось, что она независима. Несмотря на то, что Эйдер и Фелтен доказали, что этот же принцип действует и в иммунологии, они малоизвестны. Щедловски, которого поддерживает Немецкий исследовательский фонд DFG, возглавляет одну из немногих команд, работающих с условными рефлексами иммунной системы: "Мне нравится говорить, что мы лучшие в мире. Потому что больше никого нет!".
